Il 15 settembre 2021 l’EMA ha aggiornato la documentazione riguardante il farmaco Replagal®, una terapia a base di agalsidasi alfa (agalsidasi α), la proteina α-galattosidasi A umana prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari umane. Autorizzato nel 2001 per il commercio nei paesi dell’Unione Europea, questo farmaco trova il suo utilizzo nel trattamento contro la malattia di Fabry, una patologia molto rara che può comportare insufficienza multiorgano.
Fino al 2015 il farmaco era somministrato “in circostanze eccezionali” (fonte) a causa dei pochi studi disponibili sulla malattia e sulle sue cure.
Andiamo a vedere cos’è la Malattia di Fabry, in che consiste la terapia a base di agalsidasi α, qual è la posologia e gli effetti indesiderati del farmaco e quali sono i benefici sui pazienti affetti dalla malattia di Fabry.
Malattia di Fabry: cos’è, quali sono i sintomi e cosa comporta
La malattia di Fabry (talvolta chiamata “malattia di Anderson-Gabry” o “Lipidosi glicolipidica“) è una rara malattia metabolica di natura ereditaria che colpisce un individuo ogni 40.000.
All’origine di tutto c’è una mutazione del gene α-GAL A, che codifica per l’enzima α-galattosidasi A. Quest’ultimo serve a scomporre e regolare i livelli di una classe di lipidi (globosidi), in particolare del globotriaosilceramide-3 (o Gb3). Se l’enzima non è prodotto, Gb3 non può essere scomposto e si accumula nelle cellule del corpo. Si tratta di una malattia da accumulo lisosomiale in quanto ad essere colpiti sono i lisosomi, degli organuli presenti nelle cellule al fine di degradare determinate sostanze.
La malattia di Fabry è pericolosa perché con il passare degli anni si può andare incontro a gravi danni a carico di
- reni (insufficienza renale acuta o cronica),
- sistema nervoso (ictus),
- cuore e vasi sanguigni (infarto o insufficienza cardiaca).
Se non curata a dovere questa malattia porterebbe al decesso degli individui che ne soffrono entro i 40-45 anni.
La sintomatologia può essere molto varia e comprende tutte queste manifestazioni:
- Ritardo nelle sviluppo;
- Problemi uditivi;
- Anidrosi (incapacità di sudare) o Ipoidrosi (scarsa sudorazione);
- Affaticamento ricorrente;
- Dolore persistente alle estremità degli arti;
- Dolori del tratto gastrointestinale;
- Comparsa di angiocheratomi (tumori benigni della pelle);
- Nausea;
- Cefalea;
- Opacità della cornea (senza però alcuna compromissione della vista).
Come si trasmette la Malattia di Fabry?
Questa patologia è di natura ereditaria recessiva ed è legata al cromosoma X.
Come per altre malattie genetiche legate all’X (come per esempio l’emofilia), i soggetti femminili possono essere portatori sani, al contrario sono i soggetti maschili a manifestare il disturbo in forma severa. Questo è dovuto al fatto che nelle donne il cromosoma X sano può compensare quello malato, mentre negli uomini il cromosoma Y non può compensare le anomalie presenti nel cromosoma X. Per ammalarsi, una donna dovrebbe manifestare la mutazione su entrambi i cromosomi e si tratta di episodi rarissimi.
La Malattia di Fabry si può trasmettere nel seguente modo:
- Uomo sano e una donna portatrice sana hanno una prole: i figli maschi hanno il 50% di probabilità di nascere malati, mentre le figlie femmine hanno il 50% di probabilità di nascere portatrici sane e il 50% di probabilità di nascere completamente sane;
- Donna malata e uomo sano hanno una prole: i figli maschili hanno il 100% di probabilità di nascere malati, mentre le figlie femmine hanno il 100% di probabilità di nascere portatrici sane;
- Uomo malato e una donna sana hanno una prole: le figlie femmine saranno portatrici sane, i maschi sani;
- Donna portatrice sana e uomo malato hanno una prole: le figlie femmine hanno il 50% di probabilità di nascere malate e il 50% di probabilità di nascere portatrici sane, i maschi invece hanno il 50% di probabilità di nascere malati, il 50% di probabilità di nascere sani.
Replagal®: posologia e benefici
Il Replagal® si somministra per via venosa con una cadenza bisettimanale. Il dosaggio viene stabilito dal medico in funzione del peso corporeo del paziente, ma l’infusione minima al kg è pari a 0,2 mg. L’infusione dura 40 minuti e si raccomanda di rivolgersi a un medico esperto nella cura della Malattia di Fabry per la somministrazione del principio attivo.
Il farmaco rappresenta una terapia enzimatica sostitutiva in quanto ha come principio attivo l’agalsidasi-α, la proteina α-galattosidasi A ottenuta mediante la tecnologia del DNA ricombinante su linee cellulari umane. L’agalsidasi-α aiuta a scomporre il globotriesosilceramide con una conseguente diminuzione della concentrazione nelle cellule.
Gli studi principali condotti sul Replagal® hanno evidenziato come il trattamento sia efficace non solo sul dolore, ma altresì nella riduzione della massa del ventricolo sinistro del cuore, indicatore che serviva a misurare il livello di Gb3 nelle cellule cardiache.
Il farmaco è stato somministrato a 40 pazienti maschi affetti da malattia di Fabry per 6 mesi, al termine dei quali si è osservata una significativa riduzione della sintomatologia severa. Per quanto riguarda invece la massa ventricolare, la diminuzione media è stata pari a 11,5 g; di contro nei pazienti ai quali era stato somministrato il placebo la massa ventricolare era aumentata mediamente di 21,8 g.
Studi successivi su pazienti di sesso femminile e bambini di età superiore ai 7 anni hanno evidenziato i medesimi benefici. Non sembra invece aver mostrato una maggiore efficacia il dosaggio con cadenza settimanale.
Replagal®: effetti indesiderati e controindicazioni
In circa 1 paziente su 10 si manifestano i seguenti effetti indesiderati a seguito della somministrazione:
- Febbre;
- Stanchezza;
- Dolore nel sito d’iniezione;
- Mal di testa;
- Vampate di calore;
- Nausea;
- Brividi;
- Lacrimazione aumentata;
In alcuni casi i soggetti ai quali è stato somministrato questo farmaco hanno sviluppato anticorpi contro l’agalsidasi-α, elemento che ha compromesso la riuscita del trattamento. La somministrazione del Replagal è altamente sconsigliata nei soggetti con allergia al principio attivo o ad altri componenti.
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