L’ipercolesterolemia è una condizione caratterizzata da livelli elevati di colesterolo nel sangue che predispone al rischio di malattie cardiovascolari.
Nuovi studi stanno gettando luce su un approccio promettente per trattare l’ipercolesterolemia basati sulla manipolazione epigenetica del gene PCSK9.
Questo gene può essere coinvolto nella regolazione endogena del colesterolo e può essere alterato presentandosi in varianti che possono causare l’ipercolesterolemia familiare.
Che cos’è il colesterolo? Che differenza c’è tra colesterolo HDL e LDL?
Il colesterolo è una sostanza organica fondamentale per il corretto funzionamento dell’organismo in quanto partecipa attivamente a funzioni vitali di base, tra le quali spiccano:
- Sintesi degli ormoni steroidei
- Sintesi della vitamina D
- Componente fondamentale della membrana cellulare
Il colesterolo viene prodotto in maniera endogena dal fegato, ma una parte cospicua la introduciamo attraverso l’alimentazione.
Questo composto è presente principalmente in alimenti ad elevato contenuto di grassi animali come carne, salumi, burro, tuorlo d’uovo e fegato ma è assente in tutti gli alimenti di origine vegetale in quanto il mondo vegetale non sintetizza colesterolo.
Il trasporto del colesterolo è un processo complesso che si instaura tra il flusso ematico e il fegato.
Essendo il colesterolo una sostanza lipidica quindi non miscibile in acqua, non può solubilizzarsi nel sangue che di fatto non è altro che una soluzione acquosa con una parte corpuscolato cellulare.
Per eludere questo problema l’evoluzione ha ideato le lipoproteine che sono molecole composte da una parte proteica, in grado di solubilizzarsi nel sangue, e una componente lipidica alla quale prende parte il colesterolo.
Grazie all’espediente delle lipoproteine il colesterolo può essere trasportato dal sangue al fegato e viceversa.
Le lipoproteine sono una classe specifica di particelle che sono classificate in base alla densità che è inversamente proporzionale alla quantità di colesterolo trasportato.
- LDL, o lipoproteine a bassa densità, responsabili del trasporto del colesterolo sintetizzato dal fegato verso i tessuti. Vengono nominate colloquialmente “colesterolo cattivo”.
- HDL, o lipoproteine ad alta densità, che rimuovono il colesterolo in eccesso dai tessuti periferici, riportandolo al fegato per il suo metabolismo. Vengono nominate colloquialmente “colesterolo buono”.
Quali sono gli effetti del colesterolo alto?
Livelli elevati di LDL possono avere effetti gravi sulla salute dell’apparato cardiovascolare. Un eccesso di LDL può provocare il deposito di colesterolo sulle pareti interne delle arterie innescando il fenomeno dell’aterosclerosi.
Il fenomeno dell’aterosclerosi porta alla formazione di placche arteriose che ispessiscono e rendono rigide le parete arteriose. Con il passare del tempo le placche aterosclerotiche possono ostruire le arterie compromettendo l’apporto di sangue e ossigeno ai tessuti.
L’aterosclerosi può manifestarsi con sintomi come l’angina pectoris che è una condizione caratterizzata da dolore al petto, alle braccia o alla mandibola durante uno sforzo o momenti di stress.
Le placche possono staccarsi e formare un coagulo di sangue che può andare a occludere il flusso sanguigno in una determinata area.
A seconda dalla localizzazione del trombo questo può causare condizioni molto gravi come un infarto del miocardio, a livello del cuore o un ictus, a livello del cervello.
In cosa è coinvolto il gene PCSK9 e perché è importante per la regolazione dei livelli di colesterolo?
I risultati di una nuova ricerca pubblicata di recente su Nature dimostrano che è possibile deregolare in modo stabile e duraturo il gene PCSK9, senza andare a modificare direttamente la sua sequenza che sarebbe di fatto possibile solo tramite una manipolazione del DNA.
Il gene PCSK9 è una sequenza che è coinvolta nel processo di modulazione dei livelli di colesterolo nel sangue: riuscire a ridurre al minimo l’introito endogeno del colesterolo può avere effetti molto ingenti sul bilancio finale netto del colesterolo totale.
La deregolazione di un gene avviene grazie a un espediente noto come “silenziamento epigenetico”, che agisce sui meccanismi che regolano l’espressione genica senza alterare la sequenza stessa del DNA.
Con quali modalità avviene la deregolazione del gene PCSK9?
Le molecole progettate per identificare e sopprimere l’espressione del gene PCSK9 sono segmenti di mRNA che sono complementari con quelli prodotti dall’espressione del gene stesso: in questo modo le sequenze di mRNA introdotte vanno a reagire con quelle nate dall’espressione del gene eliminando la loro possibilità di poter formare la proteina finale che è quella deputata alla funzione. Il risultato finale è un silenziamento del gene.
Le sequenze di mRNA, che possiamo chiamare “editori”, vanno a silenziare l’espressione del gene come se si costituisse un vero e proprio “interruttore molecolare”.
Gli editori di mRNA sono veicolati all’interno delle cellule grazie all’incapsulamento all’interno di microscopiche gocce di lipidi che fondendosi con la membrana cellulare riescono a scaricare il loro contenuto all’interno della cellula, con lo stesso meccanismo dei vaccini anti-Covid a mRNA.
Questo approccio potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci utili a ridurre i livelli di ipercolesterolemia, offrendo vantaggi come terapia singola nel corso della vita, con effetti reversibili.
Inoltre, questo successo apre la strada allo sviluppo di terapie epigenetiche per altre condizioni, come l’epatite B e le malattie del sistema nervoso centrale.
L’epigenoma come bersaglio di futuri farmaci
L’epigenoma è l’insieme delle componenti e dei meccanismi che regolano il fenotipo di un soggetto influenzando l’espressione dei geni.
La manipolazione dell’epigenoma è un espediente strategico emergente che permette il silenziamento dei geni senza alterare la sequenza del DNA.
Le sfide da affrontare sono molto complesse, quella più rilevante è riuscire a sviluppare un efficace metodo di somministrazione del farmaco in modo che questo possa arrivare all’interno della cellula e silenziare il prodotto genetico.
Un altro punto importante risiede nella sicurezza di questi trattamenti nell’ambito di un utilizzo nella pratica clinica.
Fonti
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07087-8
https://www.epicentro.iss.it/colesterolo/#:~:text=Si%20parla%20di%20ipercolesterolemia%20quando,fino%20a%20100%20mg%2Fdl
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