Zynteglo: in che consiste la terapia genica per la beta talassemia

In queste ore si è tornato a parlare di Zynteglo, la terapia genica per la cura dei pazienti affetti da beta talassemia. Andiamo a esaminare più dettagliatamente in cosa consiste, quando diventa necessaria ai pazienti e perché l’EMA ha rilasciato una nota  il 9 luglio 2021 sui risultati di studi sulla correlazione tra l’uso del farmaco e l’insorgenza di leucemia.

Beta talassemia: cos’è e quando si usa Zynteglo?

Zynteglo è un medicinale di ultimissima generazione utilizzato per la cura definitiva di una malattia del sangue chiamata beta talassemia (o “anemia mediterranea” nel gergo comune).

In Italia sono circa 7000 i malati di beta talassemia, con Sicilia, Delta Padano e Sardegna  tra le zone più colpite. La malattia è dovuta a una mutazione che impedisce la corretta produzione di emoglobina. Più nello specifico, ad essere alterata è la composizione delle catene beta della proteina conosciuta come globina. I soggetti che soffrono di beta talassemia presentano anemia (bassi livelli ematici di globuli rossi) e sono costretti a ricorrere a frequenti trasfusioni di sangue.

Le trasfusioni causano a loro volta emocromatosi, ossia un eccesso di ferro nel sangue, in questo caso dovuto alla rottura dei globuli rossi trasfusi, che richiede continui trattamenti di ferrochelazione.

Fino ad alcuni anni fa, unica possibilità di guarigione era il trapianto di midollo osseo da familiari e/o donatori compatibili.

Cosa fare se non si trovano donatori con antigene leucocitario (HLA) compatibile per un trapianto di midollo osseo? Per questi pazienti (se rispondenti anche a un’altra serie di requisiti che vedremo più avanti), Zynteglo rappresenta una terapia che, somministrata una sola volta, può liberare a vita i pazienti dalla malattia e dalle continue trasfusioni.

Come funziona Zynteglo

Zynteglo, che rientra nella categoria dei farmaci orfani, ossia di quelli destinati alla cura di malattie rare, si basa sulla terapia genica delle cellule staminali dell’individuo malato. Non si tratta quindi di un farmaco somministrato dall’esterno, uguale per tutti, ma rappresenta una terapia personalizzata sul paziente e realizzata a partire dalle sue stesse cellule.

Cellule staminali CD34+ autologhe (del paziente) vengono prelevate e geneticamente modificate ex vivo attraverso trasduzione con un vettore lentivirale che codifica per una forma ingegnerizzata del gene della beta-globina umana (emoglobina-beta, HBB), beta -A-T87Q (bA-T87Q). Il vettore lentivirale ricombinante BB305, ingegnerizzato per renderlo incapace di replicarsi, inserisce il gene funzionante nel Dna delle cellule del paziente per ripristinare la funzione persa. Il paziente viene sottoposto a un trattamento chemioterapico di condizionamento, che mira a rimuovere tutte le cellule del midollo osseo del paziente, che geneticamente contengono il gene mutato. Le cellule staminali ematopoietiche trasdotte con il gene funzionante vengono re-infuse nel paziente e giungono fino al midollo osseo, luogo in cui potranno iniziare la produzione di globuli rossi sani.

La terapia richiede una sola somministrazione, ma gli effetti della cura durano per tutta la vita, risparmiando al malato le frequenti trasfusioni di sangue alle quali si deve sottoporre.

A maggio del 2019 Zynteglo ha ottenuto dall’EMA l’autorizzazione all’immissione condizionata, che significa che la società produttrice è tenuta a presentare con frequenza dati scientifici su questa terapia.

Quali pazienti con β-talassemia possono sottoporsi a terapia con Zynteglo?

Secondo il protocollo della ditta produttrice, per sottoporsi alla terapia con Zynteglo, i pazienti devono:

  • essere affetti da β-talassemia trasfusione-dipendente
  • avere età pari o superiore a 12 anni
  • non avere genotipo β0/β0, ossia è importante che le catene beta non siano completamente assenti nel sangue
  • essere idonei per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
  • non aver trovato un donatore compatibile per la donazione di midollo osseo

Zynteglo e leucemia: perché si è ipotizzata una correlazione?

La terapia Zynteglo è stata messa sotto analisi dal comitato per la sicurezza dell’EMA dopo che due pazienti sottoposti a cure sperimentali contro l’anemia falciforme si erano ammalati di leucemia mieloide acuta (AML).

Chiariamo subito che a entrambi i soggetti non era stato somministrato Zynteglo, bensì un farmaco sperimentale (bb1111) che sfruttava il medesimo vettore virale di Zynteglo. Si ipotizzò pertanto un possibile legame tra questo vettore virale e la neoplasia.

Dopo attente analisi, l’EMA (European Medicine Agency) ha diffuso una nota in cui indica l’assenza di prove scientifiche che Zynteglo possa essere causa diretta dell’insorgenza di una forma di leucemia mieloide acuta.

Le analisi, infatti, hanno smentito questa ipotesi, perché:

  • in un caso preso in esame non erano state rilevate tracce del vettore virale nelle cellule neoplastiche;
  • nel secondo caso il vettore era presente, ma in un gene non coinvolto nello sviluppo della leucemia.

Il PRAC ha perciò concluso in data 09/07/2021 che le cause della neoplasia sarebbero da ricondurre:

  • alla maggiore predisposizione di chi soffre di anemia falciforme a sviluppare neoplasie del sangue,
  • al trattamento usato per rimuovere le cellule dal midollo osseo.

Quali rischi può comportare questo trattamento?

Sebbene il vettore lentivirale usato anche in Zynteglo non sia stato riconosciuto come causa di leucemia, ma poiché anche la terapia con Zynteglo richiede trattamenti di condizionamento utilizzati per la rimozione delle cellule dal midollo, che si è ipotizzato possano essere responsabili dello sviluppo di neoplasie del sangue, EMA ha stabilito che i medici debbano informare i pazienti circa questo rischio.

Inoltre, tra i rischi ed effetti collaterali dell’uso di Zynteglo segnalati da EMA, è stata notata l’insorgenza di trombocitopenia (bassi livelli di piastrine), con conseguenti problemi di coagulazione del sangue  e il rischio di sanguinamento.

Questo trattamento è vietato su pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia genica o donne in stato di gravidanza o allattamento.

L’Agenzia europea per i medicinali ha comunque stabilito che i benefici di Zynteglo sono superiori ai rischi, considerando soprattutto che, per i soggetti che rispondono ai criteri di eligibilità, le opzioni di trattamento sono limitate se non nulle.