La sindrome di Hurler è una patologia molto rara che interessa attualmente circa 400 bambini in tutto il mondo, 26 dei quali (il 6,5% dei casi complessivi) si trovano in Italia.
I risultati dello studio recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica “New England Journal of Medicine” sembrano confermare l’efficacia della terapia genica contro la Sindrome di Hurler elaborata dai ricercatori dell’Istituto San Raffaele di Milano. La notizia ha suscitato l’entusiasmo della comunità scientifica nei confronti di questo trattamento, la cui realizzazione è frutto di un decennio di ricerca.
Esaminiamo le caratteristiche principali di tale sindrome e i risultati osservati sugli 8 bambini trattati con la terapia genica.
Sindrome di Hurler: cause e sintomi
La sindrome di Hurler (talvolta chiamata anche “mucopolisaccaridosi IH” o “gargoilismo“) è una sindrome rara che interessa meno di una persona ogni 100.000. Appartiene al gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale, le quali sono caratterizzate dall’accumulo di metaboliti all’interno del “sistema digerente” delle cellule (lisosomi). L’accumulo porta a un danneggiamento cellulare, con conseguenze sullo sviluppo fisico e cognitivo del bambino.
All’origine della sindrome vi sono le mutazioni del gene IDUA situato sul braccio corto del cromosoma 4, 4p16.3, che causano deficit dell’enzima alfa L-iduronidasi. La sindrome di Hurler rappresenta la forma più grave di mucopolisaccaridosi tipo 1, in cui vi è deficit completo dell’enzima. Due genitori portatori sani hanno il 25% di probabilità di mettere al mondo una prole interessata da questa patologia. L’esordio della malattia avviene all’età di 6-8 mesi con ritardo psicomotorio e deformazioni ossee.
I principali sintomi diventano più evidenti attorno ai 2 anni d’età e sono:
- Deformazioni fisiche (fronte prominente, pelle spessa, labbra grosse, naso infossato, nanismo disarmonico, cornee di colore opaco);
- Ritardo cognitivo;
- Aumento del volume del fegato (epatosplenomegalia);
- Problemi di natura cardiaca;
- Problemi di natura respiratoria.
Sindrome di Hurler: diagnosi, speranza di vita e terapie
La mutazione del gene IDUA nella mucopolisaccaridosi IH causa un accumulo nei liposomi di glicosaminoglicani, in particolare eparan solfato (HS) e dermatan solfato (DS), che vengono anche escreti nelle urine. La ricerca di queste due sostanze nelle urine dei bambini permette di effettuare diagnosi nei casi sospetti.
La speranza di vita dei soggetti colpiti dalla mucopolisaccaridosi IH è bassa, dato che con l’avanzare dell’età si presenta la progressione degli scompensi cardiaci, respiratori ed epatici. Se non curati adeguatamente, i bambini affetti dalla sindrome muoiono entro la prima decade di vita.
La principale terapia per la mucopolisaccaridosi IH finora utilizzata per migliorare le aspettative di vita dei malati consiste nell’infusione dell’enzima mancante mediante sedute settimanali, anche se tale rimedio non è in grado di alleviare il ritardo psichico e le deformazioni fisiche del paziente.
Alcuni pazienti sono stati sottoposti anche a trapianto allogenico di cellule staminali, ma il trattamento presenta complicazioni e rischio di rigetto.
Terapia genica per la mucopolisaccaridosi IH: come funziona?
A differenza del trattamento che mira a immettere nell’organismo del paziente l’enzima alfa L-iduronidasi, la terapia genica messa a punto dai ricercatori dell’Istituto San Raffaele di Milano punta a correggere le mutazioni presenti nei geni responsabili dello squilibrio metabolico.
Per fare ciò è necessario prelevare dal paziente le cellule staminali ematopoietiche, che sono responsabili della produzione di piastrine, globuli rossi e globuli bianchi. In secondo luogo, i ricercatori utilizzano un virus capace di penetrare dentro le cellule per inserire le informazioni genetiche desiderate mancanti nel genoma delle cellule, senza però poter replicarsi e dare luogo a un’infezione virale. I ricercatori si sono serviti del retrovirus HIV (l’agente patogeno dell’AIDS), il cui impiego come vettore virale è cresciuto molto nelle ultime decadi. Una volta modificate, le cellule staminali sono nuovamente infuse nel paziente e possono così diffondere l’enzima mancante.
L’enzima alfa L-iduronidasi può dunque essere prodotto autonomamente dal paziente a partire dalla copia funzionante del gene inserita. La sua azione contro le sostanze tossiche che si accumulano nei lisosomi determina un miglioramento della salute del soggetto malato.
I benefici della terapia genica sui bambini con sindrome di Hurler
L’Istituto San Raffaele di Milano ha condotto uno studio per valutare i benefici della terapia genica su 8 bambini con la sindrome di Hurler. All’inizio del trattamento i minori avevano un’età compresa tra i 6 e i 21 mesi e un Q.I. superiore a 70, con assenza di ritardo cognitivo grave. Si riportano i risultati osservati a 24 mesi dall’inizio della terapia:
“L’escrezione urinaria di glicosaminoglicani (GAG) è diminuita drasticamente, raggiungendo livelli normali a 12 mesi in quattro dei cinque pazienti che potevano essere valutati. Livelli precedentemente non rilevabili di attività IDUA nel liquido cerebrospinale sono diventati rilevabili dopo la terapia genica e sono stati associati alla clearance locale dei GAG. I pazienti hanno mostrato prestazioni cognitive stabili, abilità motorie stabili corrispondenti a un continuo sviluppo motorio, risultati migliorati o stabili sulla risonanza magnetica del cervello e della colonna vertebrale, ridotta rigidità articolare e crescita normale in linea con i grafici di crescita dell’Organizzazione mondiale della sanità.”
I risultati intermedi sono dunque molti positivi e lasciano ben sperare nell’impiego futuro di questo trattamento. Ricordiamo che lo studio in oggetto proseguirà fino al 2024. Il team di ricerca dell’Istituto San Raffaele precisa in una nota che in futuro le terapie geniche di questo tipo ricopriranno un ruolo di grande importanza nella lotta alle malattie rare.
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